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最大规模新冠临床研究:近9000个病例,男性风险更高,总体病死率3.06%,R0值3.77

木马童年 2020-2-14 21:30 203 0

近日,一篇名为《中国 2019 新型冠状病毒爆发流行病学和临床特征》的论文在医学预印本平台 medRxiv 上线,对 8866 名新冠肺炎患者的临床学和流行病学特征进行了总结,是迄今为止样本量最大的新冠病毒肺炎临床研究。 ...

近日,一篇名为《中国 2019 新型冠状病毒爆发流行病学和临床特征》的论文在医学预印本平台 medRxiv 上线,对 8866 名新冠肺炎患者的临床学和流行病学特征进行了总结,是迄今为止样本量最大的新冠病毒肺炎临床研究。

这篇论文采用了来自 30 个省级行政单位 8866 名患者的数据,其中包括确诊患者 4021 名(占比 45.35%),其余为疑似患者。数据截止到 2020 年 1 月 26 日 [注],这是当前样本规模最大的新冠疫情临床回顾性研究。

论文共有 14 位作者,来自佛罗里达大学、北京大学、军事医学科学院微生物流行病研究所、山东大学、美国福瑞德·哈金森癌症研究中心等多个院校和机构。

最大规模新冠临床研究:近9000个病例,男性风险更高,总体病死率3.06%,R0值3.77

论文地址:https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.02.10.20021675v1

这篇论文的主要结论有:

近半数(47.7%)患者的年龄在 50 岁及以上;

每 10 万人的发病率存在着明显的性别差异,男性为 0.31,女性为 0.27(P<0.001);

新型冠状病毒肺炎对年纪较大的男性影响大于其他群体,确诊率和病死率都是最高的;

重症、轻症的患者比例分别为 25.5% 和 69.9%,剩下 4.5% 的受调查者无肺炎症状;

潜伏期中位数为 4.75 天,四分位距为 3.0-7.2 天;

总体 CFR(病死率)估计为 3.06% 左右(95% 置信区间 2.02-4.59%),低于 SARS-CoV (9.2%) 和 MERS-CoV (34.4%),年龄大于等于 60、性别为男性、初诊时已经发展为严重肺炎(满足其中一个或多个条件)的患者群体病死率更高。

R0 值(基本再生数)估计为 3.77(95% 置信区间 3.51-4.05),根据潜伏期和感染期的不同,R0 的敏感性分析取值范围在 2.23 和 4.82 之间;

基于以上发现,研究者认为,新冠病毒与 SARS-CoV 有着类似的传染性,但病死率更低。在症状转为严重之前,应尽早发现年纪较大的患者并及时治疗,尤其是男性患者。

因论文上传时,国际病毒分类委员会尚未将新型冠状病毒命名为「SARS-CoV-2」,因此本文中使用的是此前世卫组织的建议临时命名「2019- nCoV」。

该研究的资金支持单位包括中国传染病防治重大专项(China Mega-Project on Infectious Disease Prevention)、国家自然科学基金和美国国立卫生研究院,而且在数据准备过程中获得了中国疾病预防控制中心的帮助。

需要注意的是,这篇论文还处于同行评审阶段,其结果有待评估,不能用来指导临床实践。

注:尽管论文表示使用的数据是截止到今年 1 月 26 日的,但机器之心发现,截至 1 月 26 日 24 时,国家卫健委收到 30 个省级行政单位确诊病例 2744 例,而截至 27 日 24 时则猛增到了 4515 例。因此,机器之心猜测该论文采用数据的时间和国内有时差,导致在确诊病例数量上有差别。

数据来源

确诊病例和疑似病例的数据均来源于中国公共卫生科学数据中心,包括这些病例的基本人口统计学信息、病例类别、症状出现的日期、诊断日期、入院日期、出院日期或死亡日期等要素。

文章中所用的「2017 年中国县(市)人口数据」来源于中华人民共和国国家统计局。

实验方法

研究分析了 2020 年 1 月 26 日之前上报给中国疾病预防控制中心的所有新冠肺炎感染病例,并在人口统计群组和基线情况之间对发病率和死亡率进行比较。研究者利用传播模型对病死率(Case fatality rate,CFR)和基本再生数(R0)做出估计。

基本再生数(R0)表示一个病例进入到易感人群中,在理想情况下可以传染的二代病例个数,是衡量病毒传播能力的一个重要指标。为了估计 R0,研究者使用了一个链二项分布模型。

另一个重要的流行病学数量指标是有效传播数(effective reproductive number,Rt),该指标用来衡量随着时间推移,病原体在气候变化或介入干预等因素影响下的传播率。在本文中,研究者在 5 天的滑动时间窗口(sliding time window)内估计病原体的传播率。但是,由于缺少个体级别的接触数据,研究者假定确诊和疑似病例均匀混合,并将本次分析局限于武汉新冠肺炎的传播动力学。

统计结果

R0 值 3.77,随变量设置波动

作为预估 R0 值的重要输入,研究者从 125 名有明确暴露时段的病人中预估潜伏期的分布情况。根据统计,潜伏期的中位时间应当是 4.8(3.0 到 7.2)。使用平均潜伏期为 5 天和 7 天的平均感染时段作为输入,R0 是 3.77(95% 的置信区间,3.51 到 4.05),这是基于在 2020 年 1 月 1 日前最初报告率(initial reporting rate)为 100% 的假设。而不同的疾病历史和报告率使得 R0 的预估在 2.23 到 4.82 之间浮动。

最大规模新冠临床研究:近9000个病例,男性风险更高,总体病死率3.06%,R0值3.77

表 2:在不同变量设置的情况下对 R0 的预估。

高预估和更长的潜伏期、感染期,以及更高的最初报告率有关。使用所有确诊的和疑似病例进行预估则会给出一个较高的 R0 预估——从 2.31 到 5.18 浮动。如果将预估窗口从 2019 年 12 月 28 日到 2020 年 1 月 15 日往后移动三天,则会得到一个更低的 R0(3.00,95% 置信区间,2.81 到 3.20,基于确诊病例; 3.28,95% 置信区间,3.14 到 3.43,基于确诊和疑似病例)。

为什么这次研究给出的 R0 显著高于之前高福团队 400 多例病例回顾研究的 R0(R0=2.0)?研究者解释说,高福团队可能低估了 R0 值,因为早期确诊能力受限造成了数据延迟。

延后的报告导致 Rt 下降,而非传播能力下降

除了 R0 以外,研究者也使用了「有效再生数(effective reproductive number:Rt)」作为研究指标。从 Rt 可以看出,这一数值在 2019 年 12 月 25 日附近超过关键阈值 1,在 2020 年 1 月 3 日达到顶峰的 8-15,然后在 1 月 16 日下降到阈值以下。根据研究者的判断,这一下降趋势也是由报告数据延迟造成的,并不代表病毒传播能力的下降。

最大规模新冠临床研究:近9000个病例,男性风险更高,总体病死率3.06%,R0值3.77

图 3:对 Rt 在 2019 年 12 月 24 日到 2020 年 1 月 18 日的预估,基于武汉的确诊病例。在 2020 年 1 月 1 日前,报告率假定为 100%。虚线为上下置信区间浮动的范围。

总体病死率 3.06%,老年、男性、延误诊断者病死率高

研究人员估计确诊人员的总体病死率为 3.06%(见表 1)。

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表 1:病死率的预估情况。以上都是 2020 年 1 月 26 日前,症状出现时间小于 14 天的病例。该组统计的过程中,d 可能为 5 到 8 天不等。

其中,男性患者的病死率为 4.45%(95% 置信区间 2.81-6.93%),女性患者的病死率为 1.25%(95% 置信区间 0.43-3.29%);

60 岁及以上的患者病死率高达 5.30%(95% 置信区间 3.25-8.46%),60 岁以下患者病死率为 1.43% (95% 置信区间 0.61-3.15%);

最初诊断时已经发展为严重肺炎的患者死亡率高达 6.23% (95% 置信区间 3.87-9.79%);相比之下,初诊时轻症或无肺炎症状的患者死亡率较低,在 0.68-1.16% 之间。

就诊时间的延迟也会使病死率提高,从出现症状到就诊时间大于 5 天比出现症状就展开救治的患者死亡率提升了一倍(3.07% (95% 置信区间 2.02-4.60%)vs 1.34% (95% 置信区间 0.35-5.12%))。

如果以上不利条件全部具备(男性,60 岁或以上,诊断时已经是严重肺炎),患者死亡率会进一步提高,可能达到 9.47% (5.34-15.99%)。

但是作者提醒我们注意,由于数据存在偏见(他们将研究样本限制在 1 月 26 日之前至少 10 天出现症状的患者,可能会出现轻症患者的漏检和漏报),此处估计的总体死亡率可能偏高。他们估计的病死率应被视为上界。

为什么男性的确诊率和病死率都高于女性?研究人员估计,这可能是因为与新冠病毒结合的 ACE2 受体在亚洲男性肺泡细胞中高表达的缘故。这一推测的依据是同济大学附属东方医院左为教授团队前段时间提交到 bioRxiv 平台上的一篇论文。

已知新型冠状病毒通过一种名为 ACE2 的受体进入人体。这份研究指出,男性 ACE2 受体在肺泡中的表达比率远高于女性(1.66% vs. 0.41%)。当然,这一论文也处在同行评审阶段,结论不可用于临床指导。

最大规模新冠临床研究:近9000个病例,男性风险更高,总体病死率3.06%,R0值3.77

左为教授团队提交到 bioRxiv 平台上的论文。

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图 2:年龄、性别因素对于新冠病毒感染的影响。A:所有病人根据年龄和性别的分布情况;B:确诊病例;C:疑似病例。D:根据性别进行的统计,限于中国大陆的确诊病例;E:武汉报告的确诊病例;F:非武汉报告的确诊病例。

局限性讨论

在最后,研究者提到了此项研究可能存在的一些局限性,比如可能因为时间因素的限制,未能将某些疾病特征的变化纳入研究之中。在研究进行期间,团队观察到每日确诊患者数量的曲线呈现指数型增长,斜率也高于 25 日之前的数据趋势。这表明研究存在低估的可能性。

比如,1 月初之后 Rt 出现下降趋势,或是因为一些出现症状的病例尚未上报给疾控中心,而不代表病毒传播能力的降低。因此还需更多的跟进研究来评估新型冠状病毒的传播能力,来辅助有关单位进行旅行禁令等限制措施的决策。

此外,无症状感染者的情况也值得注意。根据报道,一位从武汉返回家乡河南的年轻女性始终未显现感染症状,疑似是三位无武汉旅行史确诊亲属的感染源。目前,仍然有必要通过接触者数据追踪和建模等手段,进一步评估无症状感染的传播能力以及对整体疫情的影响。

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